Поліморфізм генів це

поліморфізм генів

У 2003 році в рамках міжнародного науково-дослідного проекту «Геном людини» (TheHumanGenomProject) під керівництвом Джеймса Уотсона (лауреат Нобелівської премії, співавтор аткритія структури ДНК) Була завершена повна розшифровка структури ДНК людини.

В результаті виконання цього проекту було ідентифіковано близько 30000 генів, які повністю кодують організм людини і відповідальні за розвиток спадкових захворювань, морфологічних патологій і поведінкових особливостей кожного індивіда.

Виявлення структури генів, що кодують всі білкові молекули і РНК людини, а також впровадження в рутинну лабораторну практику нових діагностичних технологій зробили можливим тестування різних генних поліморфізмів (варіанти одного і того ж гена в популяції), що дозволяє передбачати ризики розвитку певних захворювань у конкретного індивіда. Зокрема, генетичне тестування дозволяє з'ясувати, чи є у вас спадкова схильність до розвитку періодичної хвороби, облисіння, розвитку раку молочної залози, артеріальної гіпертензії, різних серцево-судинних захворювань, а також до розвитку численних ускладнень перебігу вагітності.

Поряд з прогнозом ризиків розвитку різних патологій, генетичне тестування дозволяє передбачити рівень інтелекту людини, його працездатність, спортивні та творчі схильності, поведінкові та ін. Особливості.

Відповідно до сучасних уявлень, індивідуальні відмінності кожної людини обумовлені так званими поліморфізму генів. Поліморфні гени - це гени, які представлені в популяції різноманіттям алелей(Різні форми одного і того ж гена), що обумовлює різноманітність внутрішньовидових ознак.

Поліморфними прийнято вважати ті мутовані гени, частота народження яких серед представників конкретної популяції становить 1% і більше (Дане визначення носить умовний характер, в літературі зустрічаються інші критерії полиморфности).

Відмінності між алелями одного і того ж гена, як правило, полягають в незначних варіаціях його полинуклеотидной послідовності. Велика частина генних поліморфізмів обумовлена ​​замінами одного нуклеотиду на інший і змінами числа повторюваних фрагментів ДНК, а також Інсерція / делеціями (вставки / випадання) кількох пар нуклеотидів. Дані поліморфізм зачіпають всі структурні елементи гена: Екзони (Ділянки кодують продукти гена), промотори (Фрагменти гена, що регулюють його експресію), інтрони (Ділянки ДНК, що не містять інформацію про структуру продуктів генів) та ін.

Основою генних поліморфізмів є придбані в минулому мутації, які протягом століть і тисячоліть поширювалися в певних популяціях, перетворюючись в альтернативні аллелям дикого типу варіанти з досить високою частотою зустрічальності, іноді порівнянної з такою для алелей дикого типу. Типовим прикладом такого широко поширеного поліморфізму є поліморфізм C677T метилентетрагідрофолат редуктази. Показано, що серед проживаючих в США осіб європейського походження, частоти народження алелів дикого типу - 677С і поліморфного алеля 677Т практично рівні (50.7% і 49.3% відповідно).

В даний час виявлено понад 12 мільйонів генних поліморфізмів, що зустрічаються серед представників європейських популяцій. Масштаби генного поліморфізму такі, що відмінності між полінуклеотидні послідовностями ДНК двох різних людей можуть досягати декількох мільйонів (Виняток становлять однояйцеві близнюки).

Переважна більшість цих поліморфізмів є нейтральні мутації, які не мають будь-якої функціональної значущості або мутації, які проявляються відмінностями зовнішніх ознак (Колір волосся, зріст та ін.).

З точки зору практичної медицини клінічний інтерес представляють ті генні поліморфізм, які впливають на функції продуктів (Ферменти, структурні білки і РНК), кодованих поліморфними варіантами даних генів.

Найбільш часто зустрічаються функціонально значущими поліморфізму є зміни окремих нуклеотидів в послідовності ДНК. Це, так звані однонуклеотидні або точкові поліморфізм (Single-nucleotide polymorphism-SNP).

Деякі з цих однонуклеотидних поліморфізмів призводять до сприятливих змін властивостей гена, інші є безпосередньою причиною виникнення і розвитку ряду моногенних захворювань, які проявляються вже з народження. До їх числа відносяться муковісцидоз, фенілкетонурія, м'язова дистрофія та інші захворювання.

Поряд з цим, багато однонуклеотидні поліморфізм самі по собі не є першопричиною виникнення захворювань, однак вони є факторами схильності до їх виникнення і розвитку. Це відноситься до серцево-судинним, онкологічним, алергічних та ін. Захворювань, а також до численних ускладнень вагітності. Розвиток цих захворювань провокується цілою низкою зовнішніх чинників, таких як дефіцит вітамінів, вплив на організм різних онкогенів і токсинів, несприятливі умови праці, фізичні та психологічні перевантаження, характер харчування, вагітність та ін. Стані. Подібні захворювання називаються полігенними (МУЛЬТИФАКТОРНОЇ) захворюваннями.

© Copyright 2016 DIGEN PLUS. All Rights Reserved by Avior Systems

Спадкова тромбофілія через поліморфізму генів

Тромбофілія - ​​це патологічна схильність людини до утворення тромбів в кровоносних судинах, причому ця особливість може бути як вродженою, так і набутою. Патологія протікає безсимптомно до тих пір, поки у пацієнта не почне формуватися кров'яний згусток, нерідко її виявляють випадково при профілактичному обстеженні або діагностиці іншого захворювання. Поліморфізм генів при тромбофілії виникає в разі спадкової схильності до патології і діагностується за допомогою лабораторних досліджень.

Кожна людина унікальна, і ця унікальність можлива завдяки індивідуальним поєднанню генів (генотипом). Загальний набір генів у всіх людей однаковий, він визначає характерні ознаки з точки зору всього виду. Неповторні відмінності кожного організму виникають завдяки різним комбінаціям елементів ДНК.

Клітини ДНК, розташовані на однакових ділянках хромосоми (локусах) і передбачають різні стани одного і того ж ознаки, є поліморфними (polys - багато і morphe - вид, форма, образ). Їх подвійна природа зумовлена ​​різними алелями, або, по-іншому, формами.

Різні аллели виникають внаслідок мутації, тобто спонтанного або спрямованого під впливом провокуючих чинників зміни структури ДНК. Поліморфізм генів визначає індивідуальні відмінності у розвитку фізичних або психічних ознак людини, але крім цього, він обумовлює схильність до тих чи інших захворювань.

У тих випадках, коли мутації визначають не наявність самої патології, а тільки схильність до неї, вона може розвинутися тільки під впливом певних зовнішніх або внутрішніх факторів. Зокрема, генетична тромбофілія може почати розвиватися через вагітність або впливу захворювань серцево-судинної системи - миготливої ​​аритмії, артеріальної гіпертензії, варикозного розширення вен і т. Д.

Навіть під впливом провокуючих чинників тромбофілія розвивається не у всіх схильних до цього людей, все залежить від індивідуальних особливостей організму.

У більшості пацієнтів зі схильністю до утворення тромбів ця особливість є саме вродженої, тобто придбаної ще під час внутрішньоутробного розвитку. В цьому випадку є два варіанти виникнення поліморфізму. По-перше, він може виникнути в результаті об'єднання різних алелей батька і матері в одному гені, по-друге, поліморфний ген може бути повністю успадкований від одного з батьків.

У кожної людини може бути безліч поліморфних генів, але не всі з них можуть привести до виникнення тромбофилии. Деякі з них зумовлюють цілком нешкідливі відмінності конкретної людини від інших, інші дають початок генетичних захворювань. На виникнення тромбофилии може вплинути лише кілька генів, які відносяться до системи згортання крові.

Протромбін (коагуляційний фактор II або F2) - це одна з головних складових системи згортання. Це складна білкова структура, яка передує тромбину - головному ферменту гемостазу (згортання), який безпосередньо бере участь у формуванні тромбів. При проведенні аналізу на поліморфізм протромбіну можна отримати наступні результати:

  1. Протромбіновий час. Це значення, виражене в секундах, яке відповідає показнику часу згортання крові. У нормі протроібірованное час має перебувати в діапазоні 9-12,6 секунд.
  2. Протромбіновий індекс. Це показник, який вираховується, як відношення протромбінового часу пацієнта до нормативного значення для конкретного віку і статі в процентах. Нормальним вважається протромбіновий індекс в межах від 77 до 120%.
  3. Протромбін по Квіку. Це найбільш сучасний і точний аналіз на поліморфізм протромбіну. Результат дослідження розраховується у вигляді співвідношення активності плазми пацієнта і нормативного значення контрольної плазми в процентах. Нормальним показником вважається 78-142%.

На виникнення схильності до тромбозів впливає підвищений протромбіновий індекс, який може перевищувати норму в 1,5-2 рази. Виникає мутація успадковується по аутосомно-домінантним типом, тобто навіть якщо ген другого з батьків буде нормальним, дитина успадкує поліморфізм, який може привести або не привести до тромбофілії.

Поліморфізм Лейденського фактора (фактора V) коагуляционной системи є одним з найбільш небезпечних в плані ризику розвитку тромбозу. Цей компонент процесу згортання, або, по-іншому, проакцелерін, є білком, синтезується в печінці. Він являє собою кофактор, тобто допоміжний елемент, який бере участь в перетворенні протромбіну в тромбін.

Мутація Лейден зустрічається у 5% всього населення планети, а саме у пацієнтів, які страждають від тромбозу, ця особливість зустрічається в 20-40%. При цьому якщо обидва батьки мали поліморфним геном проакцелеріна, то ризик розвитку тромбофілії у дитини становить 80%, якщо ж явище зустрічалося тільки у батька або у матері, вірогідність 7%.

Ризик розвитку тромбофілії при мутації Лейденського фактора підвищується при наявності наступних провокуючих чинників:

  • хірургічні втручання, особливо на органах малого таза;
  • період після операції або травми, що передбачає тривале статичне положення;
  • злоякісні пухлини;
  • зайва вага;
  • хронічні захворювання серцево-судинної системи;
  • прийом ліків з деяких фармакологічних груп;
  • прийом оральних контрацептивів (протизаплідних таблеток) і інших гормональних засобів;
  • вагітність, пологи і післяпологовий період;
  • часті тривалі переїзди і перельоти;
  • часта катетеризація вен;
  • зневоднення.

У більшості людей з наявністю лише одного гена, що мутує проакцелеріна при нормальній другий алелі за все життя не виникає жодного випадку тромбозу. Якщо ж поліморфний ген представлений відразу двома зміненими алелями, то без регулярних профілактичних світ запобігти впливу тромбофилии практично неможливо.

Фактор VII або F7 (проконвертин) - це елемент системи згортання крові, який бере участь в ранньому етапі формування тромбу. Спільно з деякими іншими факторами гемостазу він сприяє активації фактора X, який, в свою чергу, переводить протромбін з пасивного стану в активне і сприяє утворенню тромбіну.

Проконвертін синтезується в печінці під впливом вітаміну K.

На відміну від поліморфізму інших генів, мутація фактора VII при тромбофілії робить позитивний вплив. Зміна в первинній структурі проконвертина сприяє зниженню його ферментної активності, тобто він буде меншою мірою впливати на активацію перетворення протромбіну в тромбін.

Поліморфізм гена фактора VII гемостазу впливає не тільки на зниження ризику розвитку тромбозу, але також на зменшення ймовірності виникнення невиношування вагітності, тобто викидня. Також під впливом мутації знижується ризик інфаркту міокарда, а якщо він все ж трапляється, то ймовірність летального результату так само зменшується. Однак разом з тим підвищується ризик кровотеч.

Фібриноген (фактор I, F1) - це специфічний білок, який знаходиться в крові в розчиненому вигляді і при кровотечі є основою для формування кров'яного згустку. Під впливом тромбіну цей компонент перетворюється в фібрин, який під впливом ферментів перетворюється безпосередньо в тромб.

Фібриноген називають F1, оскільки він був виявлений вченими найпершим.

Поліморфізм фібриногену значно підвищує ймовірність утворення тромбу, проте в більшості випадків це відбувається під впливом зовнішніх негативних факторів. До них відносяться запальні, інфекційні та аутоімунні патології. Також можуть вплинути наступні провокатори:

  • цукровий діабет;
  • зайва вага;
  • злоякісні новоутворення;
  • гострий інфаркт міокарда;
  • травми шкіри;
  • куріння;
  • гепатити;
  • туберкульоз.

Слід також враховувати, що при здачі аналізів на підвищення рівня фібриногену може вплинути стрес, що передує інтенсивне фізичне навантаження, підвищений рівень холестерину, прийом оральних контрацептивів і т. Д. Не рекомендується проводити дослідження при простудних захворюваннях.

Поліморфізм генів діагностується за допомогою специфічного аналізу крові, що здається з вени вранці натщесерце. Проходити таке обстеження можна в клінічних діагностичних центрах або приватних лікарня, оскільки в державних поліклініках таку послугу не надають. Варто підготуватися до того, що кожен аналіз може коштувати від 1,5 до 4 тисяч рублів, а їх може знадобитися кілька.

Призначення на кожен аналіз дає лікуючий лікар за результатами загального дослідження крові. Направити на обстеження може будь-який фахівець - терапевт, хірург, флеболог і т. Д., Але розшифровувати результати повинен тільки гематолог. Не варто намагатися зробити висновок самостійно.

Нерідко аналіз на поліморфізм генів призначається під час вагітності, оскільки тромбофілія в період виношування дитини може привести до непоправних наслідків. До них відноситься затримка внутрішньоутробного розвитку плода, завмирання вагітності, викидень і передчасні пологи. Незважаючи на це, кожна жінка з таким діагнозом може народити здорову дитину без застосування кесаревого розтину, якщо буде повністю дотримуватися рекомендацій лікаря.

Поліморфізм - що це? генетичний поліморфізм

Генетичний поліморфізм - це стан, при якому спостерігається тривалий різноманітність генів, але при цьому частота найбільш рідко зустрічається гена в популяції більше одного відсотка. Підтримка його відбувається за рахунок постійної мутації генів, а також їх постійної рекомбінації. Згідно з дослідженнями, які провели вчені, генетичний поліморфізм набув широкого поширення, адже комбінацій гена може бути кілька мільйонів.

Від великого запасу поліморфізму залежить найкраща адаптація популяції до нового середовища проживання, і в такому випадку еволюція відбувається набагато швидше. Провести оцінку усієї кількості поліморфних алелей, використовуючи традиційні генетичні методи, немає практичної можливості. Пов'язано це з тим, що наявність певного гена в генотипі здійснюється за рахунок схрещування особин, які мають різні фенотипічні особливості, які визначаються геном. Якщо знати, яку частину в певній популяції становлять особини, які мають різний фенотип, то стає можливим встановити кількість алелей, від яких залежить формування тієї чи іншої ознаки.

Генетика стала бурхливо розвиватися в 60-і роки минулого століття, саме тоді почали застосовувати електрофорез білків або ферментів в гелі, який дозволив визначити генетичний поліморфізм. Що це за метод? Саме за допомогою нього викликається переміщення білків в електричному полі, яке залежить від розміру переміщуваного білка, його конфігурації, а також сумарного заряду в різних ділянках гелю. Після цього, в залежності від розташування і числа плям, які з'явилися, проводиться ідентифікація визначився речовини. Щоб оцінити поліморфізм білка в популяції, варто досліджувати приблизно 20 або більшу кількість локусів. Потім з використанням математичного методу визначається кількість алельних генів, а також співвідношення гомо- і гетерозигот. За даними досліджень, одні гени можуть бути мономорфнимі, а інші - надзвичайно поліморфними.

Поняття поліморфізму надзвичайно широке, воно включає в себе перехідний і збалансований варіант. Залежить це від селективної цінності гена і природного відбору, який тисне на популяцію. Крім цього, він може бути генним і хромосомним.

Генний і хромосомний поліморфізм

Генний поліморфізм представлений в організмі алелями в кількості більше одного, яскравим прикладом цього може стати кров. Хромосомний є відмінності в межах хромосом, який відбувається за рахунок аберацій. При цьому в гетерохроматинових ділянках є відмінності. У разі відсутності патології, яка призведе до порушення або загибелі, такі мутації носять нейтральний характер.

Перехідний поліморфізм виникає в тому випадку, коли в популяції відбувається заміщення алелі, який колись був звичайним, іншим, який забезпечує свого носія більшою пристосованість (це також називається множинним алелізм). При даного різновиду є спрямований зрушення в процентному змісті генотипів, за рахунок нього відбувається еволюція, і здійснюється її динаміка. Явище індустріального механізму може стати хорошим прикладом, який охарактеризує перехідний поліморфізм. Що це таке, показує проста метелик, яка з розвитком промисловості змінила білий колір своїх крил на темний. Дане явище почали спостерігати в Англії, де більш ніж 80 видів метеликів березових п'ядунів з блідо-кремових квітів стали темними, що вперше помітили після 1848 року в Манчестері в зв'язку з бурхливим розвитком промисловості. Уже в 1895 році більше 95% п'ядаків придбали темне забарвлення крил. Пов'язані такі зміни з тим, що стовбури дерев стали більш закопченими, і світлі метелики стали легкою здобиччю дроздів і малинівок. Зміни відбулися за рахунок мутантних меланистических алелей.

Визначення "поліморфізм збалансований" характеризує відсутність зсуву будь-яких числових співвідношень різних форм генотипів в популяції, яка знаходиться в стабільних умовах середовища проживання. Це означає, що з покоління в покоління співвідношення залишається одним і тим же, але може незначно коливатися в межах тієї чи іншої величини, яка є постійною. У порівнянні з перехідним, збалансований поліморфізм - що це? Він в першу чергу є статикою еволюційного процесу. І. І. Шмальгаузен в 1940 році дав йому також назву рівноважного гетероморфізм.

Приклад збалансованого поліморфізму

Наочним прикладом збалансованого поліморфізму може стати наявність двох статей у багатьох моногамних тварин. Пов'язано це з тим, що у них є рівноцінні селективні переваги. Співвідношення їх у межах однієї популяції завжди рівне. При наявності в популяції полігамії селективне співвідношення представників обох статей може бути порушено, в такому випадку представники однієї статі можуть або повністю знищитися, або усуваються від розмноження в більшій мірі, ніж представники протилежної статі.

Іншим прикладом може стати групова належність крові за системою АВ0. В цьому випадку частота різних генотипів в різних популяціях може бути різною, але нарівні з цим з покоління в покоління вона не змінює свою сталість. Простіше кажучи, жоден генотип не має селективного переваги перед іншим. За даними статистики, чоловіки, що мають першу групу крові, мають велику очікувану тривалість життя, ніж інші представники сильної статі з іншими групами крові. Нарівні з цим, ризик розвитку виразкової хвороби 12-палої кишки при наявності першої групи вище, але вона може перфоровані, і це стане причиною смерті в разі пізнього надання допомоги.

Дане крихке стан може порушуватися в популяції як наслідок виникають спонтанно мутацій, вони при цьому повинні бути з певною частою і в кожному поколінні. Дослідження показали, що поліморфізм генів системи гемостазу, розшифровка яких дає зрозуміти, еволюційний процес сприяє цими змінами або, навпаки, протидіє, вкрай важливі. Якщо простежити хід мутантного процесу в тій чи іншій популяції, то можна також судити про її цінності для адаптації. Вона може дорівнювати одиниці, якщо в процесі відбору мутація не виключається, і перешкод до її поширенню немає.

Більшість випадків показують, що цінність таких генів менш одиниці, а в разі нездатності таких мутантів до розмноження і зовсім все зводиться до 0. Мутації такого роду відкидаються в процесі природного відбору, але це не виключає неодноразова зміна одного і того ж гена, що компенсує елімінацію , яка здійснюється відбором. Тоді досягається рівновага, мутував гени можуть з'являтися або, навпаки, зникати. Це призводить до збалансованості процесу.

Приклад, який може яскраво охарактеризувати те, що відбувається, - серповидноклітинна анемія. В даному випадку домінантний мутований ген в гомозиготному стані сприяє ранньої загибелі організму. Гетерозиготні організми виживають, але вони більш сприйнятливі до захворювання малярією. Збалансований поліморфізм гена серповидноклеточной анемії можна простежити в місцях поширення даного тропічного захворювання. У такій популяції гомозиготи (особини з однаковими генами) елімінуються, нарівні з цим діє відбір на користь гетерозигот (особин з різними генами). За рахунок того, що відбувається різновекторного відбору в генофонді популяції відбувається підтримка в кожному поколінні генотипів, які забезпечують кращу пристосованість організму до місцевих умов довкілля. Нарівні з наявністю гена серповидноклеточной анемії в популяції людини є й інші різновиди генів, що характеризують поліморфізм. Що це дає? Відповіддю на це питання стане таке явище, як гетерозис.

Гетерозиготні мутації і поліморфізм

Гетерозиготний поліморфізм передбачає відсутність фенотипических змін при наявності рецесивних мутацій, навіть якщо вони несуть шкоду. Але нарівні з цим вони можуть накопичуватися в популяції до високого рівня, який може перевищувати шкідливі домінантні мутації.

Неодмінна умова еволюційного процесу

Еволюційний процес є безперервним, і обов'язковим його умовою є поліморфізм. Що це - показує постійна пристосованість тієї чи іншої популяції до середовища свого проживання. Різностатеві організми, які мешкають в межах однієї групи, можуть бути в гетерозиготному стані і передаватися з покоління в покоління протягом багатьох років. Нарівні з цим фенотипічного прояву їх може і не бути - за рахунок величезного запасу генетичної мінливості.

У більшості випадків дослідниками розглядається поліморфізм гена фібриногену як попереднє стан для розвитку ішемічного інсульту. Але в даний момент на перший план виходить проблема, при якій генетичні та набуті фактори здатні впливати на розвиток даного захворювання. Цей різновид інсульту розвивається за рахунок тромбозу артерій головного мозку, а, вивчаючи поліморфізм гена фібриногену, можна зрозуміти багато процесів, впливаючи на які, недуга можна попередити. Зв'язки генетичних змін і біохімічних показників крові в даний момент вченими недостатньо вивчені. Подальші дослідження дозволять впливати на перебіг захворювання, змінювати його протягом або просто попереджати його на ранній стадії розвитку.

Оставьте комментарий

84 − = 75